请问二羟基丙烷有毒吗?对人体有害吗?有什么副作用?用作睫毛液成分会有害吗?

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请问二羟基丙烷有毒吗?对人体有害吗?
有什么副作用?用作睫毛液成分会有害吗?

请问二羟基丙烷有毒吗?对人体有害吗?有什么副作用?用作睫毛液成分会有害吗?
就是二丙醇,有毒的
还是给你看一份药理连接把~
【摘要】丙二醇广泛应用于制药、食品和化妆品工业中,但对于丙二醇摄入的安全范围,国内外均无明确规定.国外从上世纪三十年代开始至今,对丙二醇安全性进行了深入的研究,包括急性毒性、长期毒性、局部安全性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性以及药代动力学等方面.本文对国外丙二醇安全性研究结果进行总结分析,供新药非临床及临床研究评价参考.
【关键词】丙二醇；非临床安全性；急性毒性；长期毒性；遗传毒性；生殖毒性；致癌性

丙二醇（1,2-二羟基丙烷,Propylene Glycol,1,2-Dihydroxypropane),广泛应用于制药、食品和化妆品工业中,在药剂中常用作溶剂、潜溶剂、润湿剂、保湿剂、防腐剂等.在不同的制剂中,丙二醇的用量差别较大,在注射剂中可到60%[1].对于人体丙二醇摄入的安全范围,国内外均无明确规定.国外从上世纪三十年代开始至今,对丙二醇安全性进行了深入的研究,积累了大量的资料,已经发表的相关安全性研究文献有160多篇[2].现对国外丙二醇安全性研究结果进行总结分析,供新药非临床及临床研究评价参考.
1 单次给药毒性研究
在小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等动物种属中进行了多种给药途径的单次给药毒性试验.在所有动物种属中出现的急性毒性症状包括失衡、活动减少、痛觉消失、昏迷、死亡.经口给药后,死亡动物大体剖检可见小肠出血.显微检查可见肾脏出现轻微改变,包括核固缩、空泡变性,皮质肾小管可见蛋白碎片.此外可见肝脏轻度充血.这些试验大多数是较早期进行的,基本采用了经典的半数致死量（LD50）法,由于LD50存在多种不确定因素[3],因此得到的数据差别较大.但大多数LD50值超过了5 g/kg的限度剂量,基本提示了丙二醇急性毒性的相对安全性.
2 重复给药毒性
CD大鼠,掺食法给予丙二醇6250、125000、25000、50000 ppm,每天1次,连续104周.结果：试验过程中未见动物死亡,动物外观及行为未见明显异常.雌雄动物均可见剂量相关性的体重降低趋势,但摄食量及体重增量未见显著改变.不同时间点的血液学检查未见明显异常.病理学检查可见给药组动物及对照组动物均出现多种异常,包括肾脏、肝脏、肺脏.认为上述异常改变为老年大鼠常见现象,与给药无关.
Beagle犬掺食法给予丙二醇0、2000、5000 mg/kg/天,并设有等热量对照组（葡萄糖掺食法给予2540、6350 mg/kg）,连续104周.白细胞分类计数或红细胞脆性未见给药相关异常.在高剂量下给药6、12个月后可见总红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积非显著性升高,试验结束时显著降低.给药23个月时平均网织红细胞计数显著降低,试验结束时有核红细胞百分率、红细胞不均与异型红细胞程度较高.上述异常雌性动物相对高于雌性动物.尿液检查可见高剂量组动物尿量间歇性增加.临床化学检查可见高剂量组动物总胆红素非显著性升高.病理学检查可见高剂量组雌性动物骨髓活性轻微升高,但给药组、对照组及等热量对照组损伤的严重程度与发生率相当.认为骨髓活性改变是生理性改变.毒代动力学分析显示,血清中丙二醇浓度随剂量增加而增加,在浓度为5000 mg/kg/天时,约0.1% V/V（最高0.2%）.上述结果提示,在丙二醇以8%掺食法给药连续2年未见明显的不良影响,NOAEL为2000 mg/kg/天,LOAEL（红细胞影响）为5000 mg/kg/天.
恒河猴吸入法给予丙二醇,浓度为0、100～220、230～350 mg/m3,连续12个月.结果可见,与对照组比较,给药组动物红细胞轻微增加、血红蛋白含量显著增加,但体重及尿液检查未见异常.病理学检查可见肺部有肺螨感染及巨噬细胞浸润.未见膀胱及肾脏结石.肝脏、肾脏、脾脏、肠系膜腺体、肾上腺剖检及显微检查未见异常.
3 局部安全性
3.1 皮肤刺激性
新西兰兔（n = 6）皮肤给予未稀释丙二醇0.5 ml,给药后24、72小时评估刺激性.结果可见平均皮肤刺激性积分为0.1（积分为2.0定义为“轻度或无刺激性）,提示单次给药时刺激性较小.
3.2 眼刺激性
新西兰兔（n = 6）结膜囊给予未稀释丙二醇0.1 ml,采用Draize评分系统于给药后4、24、48、72、96小时进行评估.各时间点均未见结膜水肿、角膜浑浊或角膜表面损伤.在给药后4小时结膜充血积分为1.1（最大值为3）,随后逐渐降低,于96小时时完全恢复.虹膜仅在给药后24小时积分为0.3（最大值为2）.提示在试验条件下丙二醇可致轻度的、可逆的眼刺激性.
3.3 致敏性
104名志愿者两肩甲骨间皮肤作为给药区域.将0.2 ml以水50%稀释的丙二醇置于2.5 cm×2.5 cm吸收垫上,覆以半封闭膜.然后贴附于受试部位,24小时后除去,每周3次,共9次,此为诱导期.末次给药后2周,在临近诱导区域的未给药的部位贴附进行攻击,24小时后除去.上述过程中不同时间点进行刺激性、致敏性评估.上述过程中有少数志愿者出现局部发红.结论认为在试验条件下不具致敏性.
另有研究显示[4],以20%的丙二醇水溶液进行贴剂试验,在45138受试者中2.3%出现阳性结果,2.4%结果可疑,0.6%的受试者出现刺激反应.结论认为丙二醇对完整皮肤的致敏性较低.
3.4 溶血性
体外研究显示[5],丙二醇溶液可引起家兔及人红细胞全溶血,而某些盐可抑制丙二醇的溶血作用.如在5～30%的丙二醇中加入0.46～0.49%或0.9%的氯化钠,可防止家兔红细胞溶血；在5～40%的丙二醇中加入0.37～0.41%的氯化钠可防止人红细胞溶血.在丙二醇浓度≥50%时,加入氯化钠则不能防止溶血.
在体研究显示,家兔单次静脉注射给予丙二醇4、5 ml/kg,可见溶血、血红蛋白管形和肾脏脱色.
4 遗传毒性研究
丙二醇 Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、细胞遗传学试验、V79细胞DNA损伤与修复试验、细胞转化试验、姐妹染色体交换试验大鼠显性致死试验、微核试验结果均为阴性.
5 生殖毒性研究
CD-1小鼠自交配天7天至交配开始后98天连续掺水法给药,约相当于1800、4800、10100 mg/kg/天.结果未见给药相关的影响.Wistar大鼠、CD-1小鼠于妊娠6～15天灌胃给予丙二醇16、74.3、345、1600 mg/kg/天.结果未见给药相关异常,母体毒性与致畸毒性的NOAEL均为1600 mg/kg/天.Dutch-belted家兔于妊娠第6～18天灌胃给予丙二醇12.3、57.1、267、1230 mg/kg/天,结果未见给药相关明显异常.
6 致癌性研究
雌性Swiss小鼠,背部脱毛6.25 cm2,将以丙酮稀释或未稀释的原液滴到皮肤上（相当于2、10、21 mg/鼠/次）,每周2次,自7周龄开始给药直至自然死亡.结果可见,与对照组比较未见异常.CD大鼠掺食法给予丙二醇6250、12500、25000、50000 ppm,每天1次,连续104周.结果可见大多数雌性动物出现高发生率的乳腺纤维腺瘤和垂体腺瘤,但给药组与对照组间无显著差异,未见剂量依赖性,因此认为是自发性改变.
7 药代/毒代动力学研究
雄性Wistar大鼠（100～120 g）禁食过夜,经口给予丙二醇367～5881 mg/kg,给药后0.08～24小时不同时间点取血.结果显示丙二醇自肠道吸收与自血液清除呈一级动力学过程.
10名成人与4名儿童经直肠给予丙二醇分别8.64 g和173 mg/kg.成人与儿童的Tmax分别为1.5、1.0小时,Cmax分别为199、171 mg/L,末端半衰期分别为2.8、2.6小时,总清除率（CL/F）分别为0.20、0.21 L/h/kg,表观分布容积分别为0.79、0.77 L/kg.上述结果初步提示直肠给药后吸收良好,成人与儿童的体内行为基本相同.
在癌症患者进行的细胞生长抑制剂的I期临床试验中,研究了丙二醇静脉注射给药的药代动力学.丙二醇给药量为5100～7700 mg/天,连续给药5天（3名受试者）或13000～21000 mg/次,每周1次,连续3周（3名受试者）.测定了给药前、给药过程中、下次给药前的静脉血液pH、乳酸、血清渗透压、结合珠蛋白、自由血红蛋白水平.结果显示给药后上述指标未见明显改变.结论认为丙二醇的清除符合一级动力学,平均末端半衰期为2.3±0.7小时,7700 mg/输注4小时/天连续给药5次未见蓄积,未见溶血及对红细胞的影响.
人体研究显示丙二醇吸收入血后,部分以原形自尿液排出,部分代谢为乳酸与丙酮酸,也可与葡萄糖醛酸结合.
8 总体评价
动物经不同途径给予丙二醇后,暴露量呈剂量依赖性.成人与儿童体内的代谢行为基本相似,其清除呈一级动力学特征,末端半衰期2～3小时,部分以原形自尿液排出,部分代谢为乳酸与丙酮酸,也可与葡萄糖醛酸结合.
在多种动物种属采用多种给药途径进行了单次给药毒性试验,LD50值超过了5g/kg的限度剂量,出现的急性毒性症状包括失衡、活动减少、痛觉消失、昏迷、死亡,剖检可见肾脏轻微改变.在重复给药毒性试验中,犬经口给药达5 g/kg/天,连续给药2年,毒性主要表现为血液系统轻微改变,NOAEL为2g/kg/天.猴重复吸入给予丙二醇连续1年,仅可见肺部肺螨感染及巨噬细胞浸润.遗传毒性研究中,Ames试验、染色体畸变试验、细胞遗传学试验、显性致死试验、V79细胞DNA损伤与修复试验、细胞转化试验、姐妹染色体交换试验、小鼠微核试验结果均为阴性,基本提示丙二醇不是遗传毒物.在生殖毒性研究中,长期生育力试验未见异常,大鼠、小鼠致畸敏感期母体毒性与致畸毒性的NOAEL均为1600 mg/kg/天,家兔致畸敏感期试验未见明显异常.小鼠终生经皮给药、大鼠经口给药2年未见给药相关的肿瘤发生率增加.此外,丙二醇单次给药的皮肤刺激性、眼刺激性较小,对人皮肤具有弱致敏性.
在溶血性方面,体外研究显示丙二醇溶液可引起家兔及人红细胞全溶血,而某些盐可抑制丙二醇的溶血作用.动物在体试验显示,家兔单次静脉注射给予丙二醇4、5ml/kg即可引起溶血.在犬经口重复给药毒性试验中,在血浆丙二醇浓度达到0.1～2%V/V时红细胞脆性未见异常,而人在7700 mg/输注4小时/天连续给药5天后未见溶血及对红细胞的影响.初步提示在不超过上述剂量/浓度的情况下,可能在溶血方面的安全性担忧较小.

参考文献
1罗明生, 高天亮. 丙二醇[A]. 见:罗明生, 高天亮主编.药剂辅料大全[M].四川：四川科学技术出版社, 1995.300-302
2 National Toxicology Program. CASNO. 57-55-6: NTP Studies on 1,2-propylene Glycol[EB/OL]. http://ntp.niehs.nih.gov, 2004-2-27
3 王庆利,彭健. 对化学药物急性毒性试验的思考[J]. 中国新药杂志, 2004, 13(11):961-964
4 Lessmann H, Schnuch A, Geier J.et al. Skin-sensitizing and irritant properties of propylene glycol [J]. Contact Dermatitis, 2005,53(5):247-59.
5张光杰, 陈允发. 注射剂赋形剂[A]. 见:侯惠民, 王浩, 张光杰主编. 药物辅料应用技术[M]. 第2版. 北京：中国医药科技出版社,2002. 32～33

就是二丙醇哈，但是这个有两个同分异构体，1，2－二丙醇，1，3－二丙醇，应该是无毒的